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10月24日，復旦大學附屬中山醫院樊嘉院士、季彤教授、周儉教授及孫云帆教授團隊聯合上海交通大學張陳平教授，在學術期刊《Cell（細胞）》在線發表了題為Cancer cells co-opt an inter-organ neuroimmune circuit to escape immune surveillance（腫瘤細胞利用跨器官神經免疫軸逃避免疫監視）的研究成果。

10月24日，中山醫院團隊在《細胞》發表研究成果。

澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者從復旦大學附屬中山醫院獲悉，這項研究首次揭示了免疫壓力下的腫瘤細胞，可“劫持”感覺神經遠程抑制引流淋巴結（TDLN）中的系統性抗腫瘤免疫應答，從而實現免疫逃逸。阻斷這種神經介導的腫瘤-TDLN通訊不僅顯著增強免疫治療療效，也能顯著抑制癌痛。研究為理解神經調控腫瘤演進的作用提供了宏環境尺度的新視角，也為開發兼具抑瘤與鎮痛作用的治療新策略提供了理論依據與實驗支持。

專家表示，腫瘤是一種系統性疾病。腫瘤細胞會通過細胞內部、細胞之間、不同組織乃至器官之間等多個層面的復雜機制，躲避人體免疫系統的攻擊，這一過程被稱為 “免疫逃逸”。目前，科學界已對腫瘤如何利用腫瘤微環境實現免疫逃逸展開了大量研究。然而，其如何利用遠隔組織或器官，在更宏觀的全身環境下完成免疫逃逸亟待研究。

研究圖示。

本研究從兩個頭頸鱗狀細胞癌的臨床隊列出發，發現腫瘤組織中感覺神經富集，且高感覺神經豐度與患者更強的術前疼痛相關。通過單細胞轉錄組、空間轉錄組、CODEX、蛋白質組、CyTOF等技術，發現高感覺神經豐度促進患者腫瘤組織及外周血中的抑制性免疫景觀。其中尤為顯著的是，腫瘤相關巨噬細胞（TAM）與感覺神經在腫瘤組織中空間毗鄰。通過多種小鼠模型與患者腫瘤組織驗證，結合小鼠行為學、神經元鈣成像等技術，研究人員發現，腫瘤組織中受到TAM壓力的腫瘤細胞可以通過ATF4介導的SLIT2分泌激活支配腫瘤的感覺神經并產生疼痛。

基于感覺神經元假單極的特性，研究人員推測在腫瘤組織中被激活的感覺神經可能間接影響了支配鄰近組織的感覺神經。通過神經逆行示蹤、感覺神經特異的化學遺傳/光遺傳調控小鼠、激光散斑成像等技術進一步發現，激活支配腫瘤的感覺神經可以進一步激活支配TDLN的感覺神經。而被激活的支配TDLN的感覺神經，可通過分泌降鈣素基因相關肽（CGRP）將TDLN重塑為免疫抑制狀態，從而通過減少cDC介導的CD8+ T細胞激活抑制TDLN中CCL5的產生。TDLN中減少的CCL5可促進原發腫瘤中TAM的M2樣極化從而使腫瘤細胞逃避免疫殺傷。

基于上述細胞分子層面的探索，團隊發現，使用國內外均已上市的偏頭痛治療藥物CGRP受體抑制劑阻斷感覺神經介導的腫瘤—TDLN通訊，可以顯著增強免疫治療療效并抑制癌痛，從而實現抑瘤與鎮痛的雙重作用。

關鍵詞： 介導 t細胞 上海市 腫瘤細胞 免疫應答